第一次河西战役霍去病虽然将匈的休屠和浑邪二王打败，但并未歼灭其主要力量，二王军队还有数万人，仍然对汉王朝构成一定有威胁。汉武帝决定趁打铁，让霍去病再次率队征，力图彻底歼灭这匈势力。

浑邪、休屠二王再一次被汉军打败，并且损伤了30000多官兵，消息很快传到伊稚斜单于那里。伊稚斜大怒，准备治浑邪王死罪。浑邪王听此消息后，为恐惧，便与休屠王商议一起投降汉朝。公元前121年秋，浑邪、休屠二王派人到汉王朝边境守将李息，商谈向汉朝投降之事。李息对这一事情不敢擅自主，派人快加鞭赶赴长安向汉武帝报告此事。汉武帝经与众大臣商议后，为防浑邪、休屠二王诈降，派名震河西的霍去病率10000骑兵前去受降。

相国、都尉等人，共消灭匈兵8900多人。占领了休屠王和浑邪王的王，但休屠王和浑邪王却率残逃走。胜利打败匈人后，霍去病率军班师还朝。这样，年仅20岁的霍去病，第一次独立率军征就取得了辉煌的胜利，汉武帝对他更加重。汉武帝下诏，封霍去病两千。

公元前121年夏，汉武帝刘彻命骠骑将军霍去病和合骑侯公孙敖率40000骑兵分由北地(郡治在甘肃环县东南地区)和陇西(今甘肃临洮县南)，向“河西走廊”方向军。

由于公孙敖一行军中迷失了方向，未能预定计划与霍去病相会，霍去病只得孤军前。他率大队从今宁夏的灵武渡过黄河向北前。大队翻越贺兰山，涉过浩瀚的丹吉林大沙漠，至居延海地区。从此由北向南，沿弱前，经过今甘肃酒泉一带，再转向东南方向，到祁连山与合黎山之间的弱上游地区，突然现在浑邪王和休屠王所率匈队的背后。对匈军队来说，汉军从他们的背后杀来，是他们万万也没有想到的，毫无准备。在汉军的突然攻击下，匈军很快就溃散。经过一番激战，汉军大获全胜，共擒获匈单桓王、酋涂王、稽沮王、呼于屠王、单于阏氏、王、相国、将军、都尉等2000多人，斩首敌军30200多人，取得了自汉朝与匈开战以来的最大胜利。同时，汉军也有近万余官兵伤亡。

霍去病率得胜之军押解匈战俘归来后，汉武帝大喜，对霍去病及其手下众将大加封赏。而合骑侯公孙敖却因延误了会师时间受到惩罚，被贬为庶人。

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休屠王本是受浑邪王的欺骗和胁迫才同意与浑邪王一起投降汉朝，当他从单于派来的使者得知伊稚斜单于并未有治他罪的意思，他改变了主意，不想投降汉朝。浑邪王闻知此事，设计将休屠王杀掉，并收编了他的军队。当霍去病率10000汉军渡过黄河来到河西地区时，浑邪王集合包括收编休屠王的40000多匈军前来迎接。