曹顺利占领荆州，收降刘琮的八万人，拥有大军数十万，实力陡增，骄横益甚。扬言要顺而下，席卷江东。行前，曹写信给孙权，信中说：“我奉旨南征，刘琮束手就擒。如今我训练了大军八十万，准备与您会猎江东。”

周瑜这番话，说到了孙权心里。孙权的母亲也认为该这样，她对孙权说：“公瑾的话有理，他比你哥哥只小一个月，我一向把他当儿对待，你该把他当成兄长才是。”孙权便没给曹送人质。

在这严重的局势面前，东吴的谋臣将士十分惊恐。孙权召集他们商讨对策，以张昭为首的大分人都认为应该“迎曹”。他们说：“曹公豺虎也，然托名汉相，挟天以征四方，动以朝廷为辞，今日拒之，事更不顺，且将军大势可以拒者，长江也。今得荆州，奄有其地。刘表治军，蒙冲斗舰，乃以千数，悉浮以沿江，兼有步兵，陆俱下。此为长江之险，已与我共之矣。而势力众寡，又不可论。愚谓大计不如迎之”只有鲁肃等少数人力主“抗曹”，然而不足以扭转局势。鲁肃建议孙权把周瑜从外地召回。

您继承父兄的余威旧业，统御六郡，兵粮足，战士们士气旺盛。而且，铸山为铜，煮海为盐，人心安定，士风劲，可以说所向无敌，为什么要送质于人呢人质一到曹手下，我们就不得不与曹相呼应，也就必然受制于曹氏。那时，我们所能得到的最大的利益，也不过就是一方侯印、十数仆从、几辆车、几匹罢了，哪能跟我们自己创建功业称孤寡相提并论呢为今之计，最好是不送人质，先静观曹的动向和变化。如果曹能遵行义，整饬天下，那时我们再归附也不晚；如果曹骄纵，图谋生，那么玩兵如玩火，玩火必自焚，将军您只要静待天命即可，为何要送质于人呢”

曹基本统一北方后，而想统一全国，第一个战略目标便是荆州。时刘备中原逐鹿失败，正寄居在荆州刘表那里。孙权也早看中了荆州之地。建安十三年(208年)，孙权讨江夏，周瑜为前大督都，打败了盘踞在那里的黄祖。

周瑜越来越得孙权的信赖，而他也越发竭诚尽智，为孙氏集团的崛起奔波劳碌，不辞辛劳，说得上忠贞不二。《江表传》记载，曹曾派人去游说，想使周瑜为自己所用，所派的人是九江蒋。蒋仪容过人，很有才气，善于辩说，江淮人士，无人能比。这次受命后，他葛巾，着布衣，装作闲游，去见周瑜。周瑜猜了他的来意，来迎接，劈便问：“翼真是用心良苦，居然远涉江湖，替曹来说客!”蒋被周瑜开便破机关，颇为尴尬。勉自解：“我和您本是州里乡亲，这次来，不过是来拜访您，顺便看看您的队罢了。您却说我是说客，岂不过分”周瑜笑：“我虽不及夔与师旷，称不上知音，但闻韶赏乐，足知雅曲。”言下之意，你的心理，我是清清楚楚。于是请蒋营帐，摆设酒宴，盛情款待，酒罢，对他说：“我有军机密事，您先到外面客馆住下，等事办完，我去请您。”三天之后，周瑜又把蒋请人营中。这次，先领着他遍观军营，检视仓库和军资仗，然后，仍然置酒会。席间，周瑜向蒋展示了自己的侍从、服饰珍宝，并对他说：“丈夫世，遇知己之主，外托忠臣之义，内结骨之亲，言行计从，祸福共之。即使苏、张更生，郦叟复，犹抚其背而折其辞，岂足下幼生所能移乎!”周瑜既已表示得十分决，蒋也就无话可说，只好微笑。蒋回见曹，对曹说，周瑜量端雅，趣致卓，言词说他不动。天下之士，因此愈加佩服周瑜。

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曹恐孙权占了先手，在同年九月，大举挥师南下。时刘表病死，刘琮不战而降。刘备力孤，无法与曹争衡，率众南逃。

周瑜一归来，便力挽狂澜。他针对“迎曹”派的观向孙权指：“不然。虽托名汉相，其实汉贼也。将军以神武雄才，兼仗父兄之烈，割据江东，地方数千里，兵足用，英雄乐业，尚当横行天下，为汉家除残去秽。况自送死，而可迎之耶？请为将军筹之：今使北土已安，无内忧，能旷日持久，来争疆场，又能与我校胜负于船楫，可乎？今北土既未平安，加超、韩遂尚在关西，为后患。且舍鞍，仗舟揖，

建安十一年(206年)，周瑜率孙瑜等讨麻、保二屯，斩其首领，俘万余人。江夏太守黄祖遣将邓龙率数千人柴桑，周瑜率军击之，生俘邓龙。