前334年春，亚历山大率领30000步兵、5000骑兵从都城培拉出发，开始了他漫长的对亚洲及非洲的征服之旅。同时他命令海军统帅尼阿丘斯率160艘舰只从海上向连接欧亚大陆的达达尼尔海峡进发。马其顿大军先行到达安菲波里城，在这里部队进行了短暂的休整，补充了给养。然后，经色雷斯经过一个多月的行军到达了达达尼尔海峡边的塞斯塔斯城。

尼阿丘斯率领的海军舰队已经在那里等候，没有什么特殊的仪式，亚历山大命令陆军分批乘上海军舰只渡过达达尼尔海峡，踏上亚洲领土。

马波两军在小亚细亚的格兰尼库斯河相遇，马其顿大军在河的西岸，波斯大军在河的东岸。双方隔河相望。波斯方面军队有波斯军队和希腊雇佣军各10000余人，分别由波斯总督阿西提斯和雇佣军首领门农率领。

双方对峙了很长时间，谁也不想轻举妄动，以给对方可乘之机。亚历山大经仔细观察发现了对方的破绽，波斯军队的骑兵在前，步兵在后。如果将对方的骑兵打败，那么败退的骑兵势必会冲乱其后的步兵队伍，则敌人必定会因大乱而败。机不可失，亚历山大命令部队借着清晨雾气的掩护，渡河向敌人发起攻击。当波斯人发现马其顿军队渡河发起进攻时，马其顿人已经冲到了河的中央。波斯人先是向河中的马其顿军发射箭支和投掷标枪，然后派出骑兵向要上岸的马其顿军发起攻击。由于马其顿军在河中，波斯人在地势较高的岸上，起初马其顿军伤亡较大。但由于受身先士卒的国王亚历山大的鼓舞，马其顿大军很快就冲到了岸上，双方混战在一起。渐渐地波斯军队抵挡不住马其顿人的进攻，落荒而逃。而希腊雇佣兵却拼死抵抗，最后大部分阵亡，剩下的2000人也成了亚历山大的俘虏。这样，亚历山大亚洲的第一仗，以马其顿军队的大获全胜而结束。从此波斯帝国的大门向马其顿人敞开了，波斯帝国的末日也随之来临，为了震慑希腊世界的反叛军，亚历山大派人向雅典城的雅典娜女神敬献了300套波斯人的盔甲，他在献词中写道：谨献上从亚洲波斯人手中缴获的这些战利品――腓力和全希腊人（拉斯第梦人除外）之子亚历山大敬献。

格拉尼库斯河战役后，亚历山大任命马其顿将军卡拉斯为总督，管辖已经占领的小亚细亚地区。部队稍试休整，便继续开拔向莱地亚首府萨狄斯进军。萨狄斯守军早就被亚历山大的威名吓破了胆，一见马其顿大军到来，便开城投降。亚历山大让降军各司其职，留下三名军官分任莱地亚总督、税务官和城防司令，并给他们留下部分军队来维持占领。亚历山大的下一个目标是进军以弗所。以弗所是东爱琴海一个著名的希腊移民城市，守卫这里的希腊雇佣军早已撤退，亚历山大兵不血刃就占领了这座经济繁荣的城市。小亚细亚沿爱琴海的许多希腊城市的波斯驻军，闻知马其顿大军的到来，纷纷向波斯帝国本土撤退。这样，亚历山大很快就占领了许多希腊城邦。唯一例外的就是在米利都亚历山大遭到了这里波斯驻军的抵抗。波斯国王大流士三世也派出海军舰

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